仿制药的“毕业考试”怎么考?——读懂生物等效性核心规则
详解《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》2016.03及问答。
《指导原则》明确，生物等效性研究方法的效力存在优先顺序：药代动力学研究 > 药效动力学研究 > 临床研究 > 体外研究。通常适用药动学PK研究，但以下情况PK研究不适用：药物在生物基质中浓度极低或无法测定：
药物在局部起效，且局部浓度与系统暴露不相关：
内源性物质：
这个优先顺序本质上是监管科学中的 “决策树” ：
首先尝试最理想的 PK研究。
PK行不通时，寻找一个能充当 “替代桥梁” 的药效动力学指标。
当找不到合适的“桥梁”时，才不得已动用庞大且不敏感的临床研究。
体外研究则是一种非常特殊的 “捷径” ，只有在药物作用机制与体外行为完全一致的特殊情况下才能走通。
二、基于PK的BE研究中，通常选择最高规格（即最高剂量规格） 进行试验，主要基于相互关联的科学、法规和实际考量。1. 科学依据：最严苛的“挑战性”测试
最大化暴露差异：对于在治疗剂量范围内呈线性药代动力学特征的药物，使用最高规格进行BE研究，通常能因更高的血药浓度而获得更可靠的分析数据，并可能为检测制剂间与剂量成比例的差异提供一个更稳健、把握度更高的试验条件。同时，它更是监管机构为确保患者用药安全（覆盖最高剂量暴露风险）和建立普适性审评标准而采取的核心策略。
检测非线性动力学的风险：某些药物的体内过程（如吸收、代谢）可能存在“剂量依赖性”（即非线性药代动力学）。使用最高规格进行试验，可以最有效地暴露这种非线性特征。如果高规格BE成立，通常意味着在治疗剂量范围内是线性关系，低规格也自然等效。
2. 分析检测的考虑
3. 患者安全性考量（最核心的原因之一）
4. 监管逻辑与效率
路径一：常规药物路径——基于“处方比例相似性”
适用对象：大多数原料药在制剂中占比较高的常规药物。
核心要求：不同规格之间所有活性和非活性组分的组成比例相似。
对片重的影响：在这种等比放大或缩小的设计下，不同规格的片重（制剂重量）必然会改变。
文件依据：指导原则正文及问答的第二条“组成比例相似如何理解”部分，以及实例1和实例2，都是对这一路径的说明。
路径二：高活性药物特殊路径——基于“制剂重量一致”
适用对象：原料药在片芯/胶囊内容物中重量占比< 5% 的高活性药物。
核心要求：同时满足三个条件：
不同规格的制剂重量一致（差异不超过10%）。
各规格使用完全相同的非活性组分（种类）。
规格的变更仅通过改变活性组分和一种或少数几种非活性组分（通常是填充剂）的用量来实现，而其他功能性辅料（如崩解剂、润滑剂、粘合剂等）的用量保持不变。
对处方的影响：这是一条特殊的设计思路。它不是等比缩放，而是固定总片重和大部分辅料的量，只微调API和一种填充剂的量来达到不同规格。这样，不同规格之间大部分组分的绝对重量是相同的，但比例当然不同。
文件依据：指导原则正文中关于“高活性药物”的描述，以及问答的实例4（普通片剂3）完美地诠释了这条路径。
需要注意的是：根据指导原则，豁免多规格BE研究的前提之一，是药物在治疗剂量范围内具有线性药代动力学特征。具有非线性吸收特征的药物，其体内的吸收速度和程度不随给药剂量的增加而成比例增加，这会显著影响生物等效性（BE）评估。这类药物通常不能通过一个规格的BE研究来豁免其他规格，因为高、低剂量下的暴露行为可能不一致。方法上，坚持PK研究优先，因为这是最直接、最灵敏反映制剂差异的科学工具。
设计上，强调最敏感场景（如单次给药、空腹与餐后双条件），旨在严苛条件下暴露潜在差异。
策略上，允许在满足严格前提（药学相似）下，通过一个规格的BE研究豁免其他规格，这平衡了科学严谨性与研发效率。
目标上，最终确保仿制药在所有可能的临床用药场景下，其疗效和安全性均能与原研药保持一致。
